日前獲悉,凱萊英研發(fā)論文——烷基砜試劑促進(jìn)自由基偶聯(lián)反應(yīng)模塊化(Modular　radical　cross-coupling　with　sulfones　enables　access　to　sp3-rich　(fluoro)alkylated　scaffolds),于2018年2月18日在自然科學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》(Science,　影響因子37.205)作為專(zhuān)題文章成功獲得發(fā)表　(http://science.sciencemag.org/content/early/2018/02/16/science.aar7335),這是凱萊英在非貴金屬催化領(lǐng)域取得的一大突破性進(jìn)展。

　　該項(xiàng)技術(shù)由美國(guó)斯克利普斯研究所Baran教授課題組(Prof.　Baran　Group　at　the　Scripps　Research　Institute),凱萊英新技術(shù)開(kāi)發(fā)中心綠色制藥技術(shù)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室(International　Green　Chemistry　Collaboration　Laboratory)及美國(guó)輝瑞公司(Department　of　Chemistry,　La　Jolla　Laboratories,　Pfizer,　10770　Science　Center　Drive;　Pfizer　Medicinal　Sciences,　Eastern　Point　Road,　Groton,　USA)共同研究開(kāi)發(fā)。截止目前,凱萊英已有十余篇研發(fā)論文在《自然》《歐洲化學(xué)》《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》等國(guó)際行業(yè)領(lǐng)先期刊獲得發(fā)表。

　　過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是現(xiàn)代有機(jī)合成領(lǐng)域中一種極為重要的構(gòu)筑C-C鍵的方法。在過(guò)去的幾十年中,人們發(fā)展了豐富多樣的催化體系用以實(shí)現(xiàn)多種不飽和碳之間的偶聯(lián)反應(yīng),并在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、化工、材料等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。然而,由于C(sp3)-X鍵氧化加成活性較低、還原消除過(guò)程相對(duì)較慢、容易發(fā)生β-H消除或質(zhì)子解等副反應(yīng),這類(lèi)離子型偶聯(lián)反應(yīng)面臨的最大難題是不能很好地適用于烷基化試劑C(sp3)-X。相比之下,過(guò)渡金屬催化的自由基偶聯(lián)反應(yīng),通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移的自由基偶聯(lián)過(guò)程,為C(sp3)-C(sp1-3)鍵的構(gòu)筑帶來(lái)了新的方向,越來(lái)越多的化學(xué)家開(kāi)始關(guān)注這種新穎的自由基偶聯(lián)反應(yīng),包括發(fā)展不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)、更廉價(jià)的金屬催化劑以及類(lèi)型更廣泛的C(sp3)-X試劑,特別是非活化的二級(jí)和三級(jí)烷基化試劑等。

　　為進(jìn)一步促進(jìn)Ni催化自由基偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展和應(yīng)用,　Phil　Baran教授課題組、凱萊英公司和美國(guó)輝瑞公司的科學(xué)家從市售1-苯基-1H-四氮唑-5-硫醇出發(fā),通過(guò)簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)化引入多種官能化的烷基,得到多種苯基四氮唑砜(PT-sulfones)砌塊,并利用Ni催化烷基砜與芳基鋅試劑的自由基偶聯(lián)反應(yīng)高效地實(shí)現(xiàn)了C(sp3)-　C(sp2)鍵的偶聯(lián),由此可以構(gòu)筑復(fù)雜化合物特別是氟烷基化合物。

　　與其他烷基自由基前體相比,烷基砜試劑具有以下優(yōu)點(diǎn):

　　(1)具有廣泛的來(lái)源,可以通過(guò)硫酚對(duì)鹵代烷烴、醇的取代、硫醚氧化反應(yīng)簡(jiǎn)便制得;

　　(2)砜的引入活化了烷基α-C,使其可以作為反應(yīng)中心與各種親電試劑(鹵代烴、親電氟化試劑、醛等)發(fā)生反應(yīng),砜類(lèi)化合物修飾不飽和基團(tuán)如烯基還可以發(fā)生環(huán)加成或Machael/Giese加成反應(yīng),有利于多官能化烷基砜的合成;

　　(3)砜類(lèi)化合物一般為對(duì)空氣和水穩(wěn)定的結(jié)晶化合物,便于大量運(yùn)輸和儲(chǔ)存。因此,通過(guò)過(guò)渡金屬催化烷基砜的脫砜偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)C(sp3)-C(sp1-3)鍵的構(gòu)建具有重要的意義。

　　這一自由基偶聯(lián)反應(yīng)具有非常廣泛的底物適用性,對(duì)于一系列芳基或雜芳基取代的哌啶化合物都取得了很好的結(jié)果,其中芳香環(huán)上的取代基可以是吸電子基團(tuán),也可以是給電子基團(tuán),取代位點(diǎn)可以在對(duì)位、間位甚至鄰位,當(dāng)芳香環(huán)上含有Cl原子時(shí)不會(huì)對(duì)反應(yīng)造成其他影響。烷基砜類(lèi)底物中,烷基可以是不同取代基的一級(jí)烷烴、二級(jí)脂肪鏈烷烴或環(huán)烷烴,烷基上修飾的氯原子也可以很好地兼容,使用光學(xué)活性的底物參與偶聯(lián)反應(yīng)也能得到手性保持的產(chǎn)物。這一方法也在復(fù)雜分子和天然產(chǎn)物的全合成中表現(xiàn)出非常顯著的優(yōu)勢(shì),反應(yīng)的步驟簡(jiǎn)潔、試劑簡(jiǎn)單易得、操作方便等。

　　芳基鋅試劑脫砜偶聯(lián)反應(yīng)的底物適用性

　　不僅如此,通過(guò)簡(jiǎn)便的合成方法,可以快速地完成多種氟烷基取代的苯基四氮唑砜試劑的快速克級(jí)制備,隨后利用脫砜偶聯(lián)高效得到了一系列用其他方法不易合成的氟烷基取代的芳香烴,為有機(jī)分子中氟原子和含氟基團(tuán)的引入提供了一條非常高效、便捷的途徑。

　　實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的高效合成

　　多年來(lái),凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)不斷研發(fā)多項(xiàng)國(guó)際領(lǐng)先專(zhuān)利技術(shù),堅(jiān)持“國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)優(yōu)勢(shì)、技術(shù)驅(qū)動(dòng)、綠色為本”的經(jīng)驗(yàn)發(fā)展理念。凱萊英設(shè)立綠色制藥技術(shù)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)注于綠色新技術(shù)的自主研發(fā),聘請(qǐng)包括諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Professor　K.　Barry　Sharpless,斯克里普斯研究院Professor　Phil　S.　Baran　和　Professor　Jin-Quan　Yu等多名國(guó)際一流專(zhuān)家成立技術(shù)顧問(wèn)委員會(huì),為凱萊英的技術(shù)項(xiàng)目研發(fā)和攻關(guān)提供技術(shù)指導(dǎo)和幫助。更是國(guó)家五部委認(rèn)定的“國(guó)家級(jí)企業(yè)技術(shù)中心”,長(zhǎng)期受到多家全球知名制藥公司的信賴(lài),并成為多家跨國(guó)制藥公司的長(zhǎng)期戰(zhàn)略合作伙伴、首選供應(yīng)商之一,憑借領(lǐng)先的技術(shù)和良好的口碑,凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)不斷創(chuàng)新突破,為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)和CDMO的發(fā)展做出更大貢獻(xiàn)。